Acute lymfatische leukemie (ALL)

Specifieke anamnese:WHO performance status, koorts, gewichtsverlies, nachtzweten, infecties, visusstoornissen, hoofdpijn, kortademigheidklachten, bloedingsneiging, aanwijzingen voor CZS lokalisatie, eerdere chemotherapie.

Lichamelijk onderzoek: lymfadenopathie, hepatosplenomegalie, huidafwijkingen, gebitsstatus, testes vergroting, aanwijzingen voor CZS lokalisatie, lengte, gewicht.

Laboratorium

• Hb, leucocyten, differentiatie, trombocyten, reticulocyten
• Immunofenotypering
• Na, K, Ca, kreat, GFR, ureum, urinezuur, bili, ALT, AST, AF, gGt, LDH, totaal eiwit, albumine, glucose, fosfaat, eiwitspectrum, fe, ijzerverzadiging, ferritine, vitamine B12, foliumzuur
• APTT, PTT, fibrinogeen, D-dimeer
• Serologie: CMV, EBV, HIV, HTLV1/2, HBV, HCV, Lues = stamcelpakket I)
• HLA-typering klasse I (en II indien potentiële allo kandidaat; zie ‘HLA document’)
• Bloedgroep, DAT, screening irreguliere antistoffen
• Eventueel extra materiaal voor HOVON studies

Pre study informed consent (voor beenmerg punctie)

Beenmergaspiraat:

• Morfologie: Giemsa (cito gekleurd!); morfologie/immunologie laboratorium HagaZiekenhuis (tel: 2557)
• Immunofenotypering: morfologie/immunologie laboratorium HagaZiekenhuis (tel 2557)
• Cytogenetica met FISH-panel; (Laboratorium Diagnostische Genoomanalyse Leiden tel 071-5269800)
• Moleculaire diagnostiek; moleculaire laboratorium HagaZiekenhuis (tel 2618): bcr-abl, MLL-AF4. Moleculaire laboratorium Rotterdam (tel 010-7043962);
• Eventueel extra materiaal voor HOVON studies (zie flow sheet protocol)
  Cristabiopt

Liquorpunctie: zodra geen perifere blasten detecteerbaar en op indicatie (morfologie/PA, chemie, immunofenotypering)

X thorax: na plaatsing CVC lijn

CT hals/thorax/abdomen: –

LVEF: op indicatie

Fertiliteits/spermapreservatie: via fertiliteitspolikliniek dr. Pieterse gynaecoloog 8178 of mail q.pieterse@hagaziekenhuis.nl; overleg over GHRH agonist of andere maatregelen bij vrouwen. (zie ook document cryopreservatie semen HagaZiekenhuis en concept richtlijn fertiliteitspreservatie bij vrouwen)

Zwangerschapstest op indicatie

SDD kweken: keel, neus, urine, faeces

ECG

Consult fysiotherapie

Consult dietetiek

Consult psychologie overwegen

Consult oogheelkunde: op indicatie bij visusklachten (fundoscopie voor bloedingen en leukemie lokalisatie)

Consult kaakchirurgie(+ mondhygiëniste): zie ook document kaakchirurgische (mede) behandeling van hematologische patiënten

Cellijn-definiërende markers, additionele markers en optionele markers voor immunofenotypering van acute lymfatische leukemie.

*cellijn specifieke markers

B-lymfoblastaire leukemie/lymfoom

B-lymfoblastaire leukemie/lymfoom met specifieke genetische afwijkingen

B-lymfoblastaire leukemie/lymfoom met t(9;22)(q34.1;q11.2);BCR-ABL1
B-lymfoblastaire leukemie/lymfoom met t(v;11q23.3), KMT2A rearranged
B-lymfoblastaire leukemie/lymfoom met t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1
B-lymfoblastaire leukemie/lymfoom met hyperdiploidie
B-lymfoblastaire leukemie/lymfoom met hypodiploidie
B-lymfoblastaire leukemie/lymfoom met t(5;14)(q31.1;q32.3); IL3-IGH
B-lymfoblastaire leukemie/lymfoom met t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1

B-lymfoblastaire leukemie/lymfoom, BCR-ABL1-like
B-lymfoblastaire leukemie/lymfoom met iAMP21 (intrachromosomale amplification of chromosome 21)

T-lymfoblastaire leukemie/lymfoom

Early T-cell precursor lymfoblastaire leukemie
Natural Killer (NK) cell lymfoblastaire leukemie/lymfoom

Definitie lymfoblastair lymfoom: 

Nodale of extranodale lokalisatie van lymfoblasten, met < 25% beenmergbetrokkenheid (WHO 2008) 

Acute Ongedifferentieerde Leukemie (AUL): HLA-DR+ (TdT+)* (én negatief voor alle cellijn-definiërende markers), CD34+

*markers tussen haakjes komen niet altijd tot expressie op de betreffende leukemie

*een MPAL wordt gedefinieerd indien er aan de eisen voor meer dan twee lijnen wordt voldaan.

**sterke expressie wordt gedefinieerd als de expressie van de marker gelijk is aan of hoger dan respectievelijk de normale T of B cellen van de patiënt. NB in aanwezigheid van t(8;21), t(16;16), inv(16) of t(15;17) is er altijd sprake van AML, ook bij MPAL fenotype.

Risicogroepen in precursor B- en T-ALL:

Risicogroepen lymfoblastair lymfoom:

Standaard risico: CR bereikt na remissie inductie kuur

Hoog risico: Indien geen CR bereikt na remissie inductie kuur. (Eventueel indien onduidelijkheid bestaat, m.b.v. FDG-PET scan).

(Plaatsing CVC lijn: Op angiokamer, dag tevoren aanvragen. Let op adequate stolling (Trombocyten > 40 x 109/l, geen DIS, PT en APTT normaal). Denk aan PACER studie bij trombocyten tussen de 10-50 x 109/l.

Hydratie: standaard 2 l NaCl 0.9% per 24 uur, op indicatie 1 of meer liters extra.

Rasburicase: 3 mg i.v. 30 minuten voor start chemotherapie of prednison. In de HOVON 146 ook 30 minuten voor start Blinatumomab. Zo nodig herhalen als urinezuur stijgt of er andere tekenen zijn van TLS. Niet combineren met allopurinol. In HOVON 146 bij start Blinatumomab 2 x daags lab: urinezuur, Na, K, Ca, PO4, kreatinine, LDH tot er geen tekenen van tumorlyse zijn, Afhankelijk van de uitslagen evt. Rasburicase herhalen.

Anti-emetica: ondansetron 2 dd 8 mg i.v. of p.o.; bij onvoldoend effect metoclopramide 10 – 20 mg 2-3 x dd of lorazepam 1 mg i.v. of p.o. (zie ook separate document anti-emetica)

Virale profylaxe: valaciclovir 2 dd 500 mg gedurende de gehele behandelperiode.

Pneumocystis carinii profylaxe: cotrimoxazol 1 dd 480 mg gedurende de gehele behandelperiode. Tijdelijk staken van 3 dagen voor tot 5 dagen na de hoge dosis MTX.

Primaire profylaxe tegen filamenteuze schimmels:

• Tijdens prefase en inductie.

• Posaconazol:
  Oraal (tablet): oplaad 2 dd 300 mg, 1 dag, waarna 1 dd 300 mg.
  Intraveneus: oplaad 2 dd 300 mg, 1 dag, waarna 1 dd 300 mg.
  Posaconazol dalspiegel: streef bij profylaxe > 0,7 mg/l.
  - Eenmalig 3-4 dagen na start profylaxe.
  - Daarna op indicatie en dat is vermoeden falen profylaxe of optreden van toxiciteit.

NB: Posaconazol heeft sterke interactie met vincristine. Dosis verlaging heeft hier geen effect op. Wees alert op extra vincristine toxiciteit.

Primaire profylaxe tegen systemische Candida infecties:

• Fluconazol 400 mg 1 dd p.o. of i.v.
• Tijdens hoge dosis prednison en neutropenie, behoudens de prefase en inductie.
• Starten bij opname.
• Stoppen bij repopulatie.
• NB: Bij kuren die vincristine bevatten (o.a. ALL kuren) wegens interactie dosis verlagen; fluconazol 150 mg 1 dd p.o. of i.v.
• Bij fluconazol ongevoelige candida spp. (o.a. C. glabrata en C. krusei): anidulafungin i.v. oplaaddosis 1 dd 200 mg, daarna 1 dd 100 mg.

Primaire antibacteriële profylaxe i.e. gram- negatieve profylaxe:

• Tijdens neutropenie én er sprake is van een mucositis.
• Ciprofloxacine 2 dd 500 mg p.o. Indien i.v. nodig: ciprofloxacine 2 dd 400 mg i.v.
• alternatieven: aztreonam 3 dd 100 mg p.o. of
•  indien resistent voor ciproflaxacine en aztreonam dan: colistine tabletten 4 dd 200 mg p.o. toevoegen aan ciprofloxacine.

Vrouwen in de fertiele leeftijd: norethisteron (primolut®) 5-10 mg dd. Bij onvoldoend effect consult gynaecologie.

Bij leukocyten > 100x109/l  én bij symptomatologie van leukostase: leukaferese

Bij tekenen van tumorlysis: zie document tumorlysis syndroom

Trombose profylaxe:

• Starten op de eerste dag van de behandeling (prefase) tot aan 14 dagen na de laatste toediening van PEG-L-asparaginase in de eerste inductie cyclus of tot aan start consolidatie voor patiënten > 40 jaar.
  In HOVON 146 tot hematologisch herstel.
• nadroparine in hoog profylactische dosering van 1 dd 5700 IE anti-Xa, onafhankelijk van gewicht.
• Bij patiënten met een GFR < 30 ml/min dosering verlagen naar 1 dd 3800 IE anti-Xa.
• LMWH tijdelijk staken 24 uur voor en na diagnostische/therapeutische LP.
• Bij heparine allergie of HIT danaparoid 1 dd 1500 Axa-E(= 1.2 mg) of fondaparinux 1 dd 2.5 mg(= 0.5 ml)
• Trombocyten transfusie bij trombocyten < 20 x 10^9/l.

G-CSF: indien er sprake is van een neutrofielen aantal van < 0.5 x 10^9/l tot aan neutrofielen aantal van >1.0. x 10^9/l. Dosering 1 dd 5µg/kg.

Osteoporose profylaxe:

• voldoende calcium en vitamine D-suppletie (minimaal 1000 mg calcium per dag, vitamine D-suppletie: minimaal 800 IE per dag).
• Bisfosfonaat: alendroninezuur 1 dd 70 mg p.o. 1 x per week of risedroninezuur 1 dd 35 mg p.o. 1 x per week.

Laboratorium: (richtlijn)

• Bloedbeeld (maandag, woensdag, vrijdag of dagelijks op indicatie + opbrengst meten na trombocytentransfusie)
• ABO/Rh(D) (maandag, vrijdag)
• Kreat, natrium, kalium (maandag, woensdag, vrijdag en bij afwijkingen, diarree of suppletie vaker)
• ASAT, ALAT, AF, gGT, bili, glucose (maandag, vrijdag)
• Galactomannan (maandag en vrijdag voor 9.30 uur op lab)
• Calcium, Anorganisch fosfaat, magnesium, albumine, CRP (maandag)
• Bij verhoogde kans op tumorlysis: nierfunctie, natrium, kalium, calcium, fosfaat, urinezuur
• Bij asparaginase toediening: amylase, lipase 2 x per week

Inventarisatie kweken: 1 x per week keel- en faeceskweek, neuskweek op indicatie tijdens neutropene fase én er sprake is van een mucositis.

Ter voorkoming van iatrogene bloedingen: geen suppositoria, niet rectaal temperaturen, bij voorkeur geen arteriële puncties.

Trombocytentransfusies:

• Profylaxe indien Trombocyten <10x10^/l : trombocytenconcentraat (TC) 1 x 5DT. recovery bepalen een uur later; Indien nog hoogprofylactisch nadroparine dan streven naar Trombocyten > 20 x 10^9/l.
• BAL, inbrengen CAD, inbrengen centrale lijn, LP: Trombocyten > 40x10^/l.
• Indien HLA-antistoffen of plaatjesspecifieke antistoffen: single-donor (SD)-TC van gematchte donor na overleg met collega Kerkhoffs.
• Therapeutisch bij bloedingen: 1 x 5DT, incidenteel 2 x 5DT.

Bij ernstige, niet-infectieuze diarree (clostridium ag negatief): loperamide 4 mg, bij elke volgende diarree 2 mg extra, max. 4-6 x dd; let op kaliumsuppletie.

Voeding:

Tijdens neutropenie én er sprake is van een mucositis: hygiënische voeding, zie folder (Hygiënische voedingsrichtlijn bij verlaagde weerstand tijdens opname); bij onvoldoende voeding inname: TPV; ook bij TPV zo mogelijk wat per os bijvoeden. Indien geen mucositis dan ook sondevoeding overwegen.

Bij pijn: in principe geen paracetamol, geen prostaglandinesyntheseremmers (kunnen koorts maskeren).

• Tramadol 3-4 x dd 50-100 mg;
• Bij hevige mucositis en slikproblemen: morfine 20-80 mg dd continu intraveneus via pomp of fentanylpleisters (12.5-25 mg) (geen pleisters bij koorts).

Bij neutropene koorts: zie separate document behandeling en preventie van infecties. Bij specifieke verwekkers of foci volg locale SWAB richtlijnen.

Patiënten worden zoveel mogelijk behandeld volgens HOVON protocollen en altijd op het MDO besproken.

Indien participatie in studie zie studieprotocollen op de G-schijf:

• Informed consent naar research bureau (tel 2655)
• Inclusie / loting via research bureau
• Extra laboratorium/beenmerg afnamen conform protocol via behandelkamer (tel 2620)

Indien geen participatie in studie dan behandelen volgens de standaard arm van de desbetreffende studie en risicostratificatie volgens het dan geldende HOVON protocol.

Binnen studie verband: HOVON 146

Buiten studie verband: volgens arm A van de HOVON 100. Dit geld ook voor T-ALL en T-LBL.

Philadelphia-positieve ALL ook in HOVON 100 studie behandelen met toevoeging van Imatinib dosering1  dd 600 mg (indien niet verdragen mag dosering verlaagd worden naar 1 dd 400 mg) gedurende gehele protocol (i.e. tot 12 maanden na allogene stamceltransplantatie of tot eind van de maintenance), behalve op de dagen van de PEG-Asparaginase tot 2 weken  na de laatste gift PEG-asparaginase, dan tijdelijk imatinib onderbreken. Indien BCR-ABL positief wordt na eerder negatief te zijn geweest dan switch naar alternatieve TKI na BCR-ABL mutatie analyse (voorkeur dasatinib). In de HOVON 146 start de TKI op dag 20 (ná de blinatumomab).

• Laag risico: geen allo SCT.
• Intermediair risico: allo SCT als geschikte broer/zus of 10/10 MUD.
• Hoog risico: allo SCT; gematchte sibling, ≥7/8 MUD, cord blood, haplo-identieke familie donor.

*LP NIET combineren met blinatumomab i.v.m. neurologische toxiciteit.

** Dosis aanpassingen: zie later.

Maintenance:

Totaal aantal  profylactische LP’s

Protocol HOVON 100 ≤ 40 jaar

*klinische kuur: lang

** klinische kuur: kort

*** poliklinische kuur

Maintenance:

Zie bij maintenance alle leeftijden

Protocol HOVON 100 > 40 jaar

*klinisch: lang

**klinisch:kort

***poliklinisch

Maintenance alle leeftijden:

• Rasburicase 3 mg 30 min voor start 1e gift prednison en voor start van blinatumomab.
• TLS laboratorium controle 2 dd. Starten op dagen van de rasburicase tot er geen tekenen meer zijn van tumor lysis.

• Premedicatie Blinatumomab: 1 uur voor start dexamethason 20 mg i.v. plus paracetamol gedurende de 1e 48 uur van de blinatumomab.
• Blinatumomab Niet combineren met TKI tijdens de Inductie  en niet combineren met  hoge dosis corticosteroiden (> 20 mg i.v.) tijdens blinatumomab consolidatie I en II.
• NSAID’s zijn gecontra-indiceerd.
• Blinatumomab wordt volledig toediening klaar afgeleverd op de afdeling, inclusief gevulde infuuslijn en 0.2µ filter.
• Blinatumomab dient op constante snelheid worden toegediend. Dus nooit de infuuslijn met Blinatumomab spoelen en nooit de infuuslijn met Blinatumomab purgen.
• Indien de behandeling langer dan 4 uur is onderbroken, dient opnieuw Dexamethason 20mg iv toegediend te worden voor herstart.

Belangrijkste bijwerkingen van Blinatumomab:

• Cytokine Release Syndroom (CRS)
• Cytokine Release Encephalopathie Syndroom (CRES)
• Neutropenie, anemie, trombocytopenie
• Diffuse intravasale stolling
• Leverenzymstoornissen

Gradering Cytokine Release Syndroom (CRS)

Behandeling van Cytokine Release Syndroom (CRS)

 Behandeling van Cytokine Release Encephalopathie Syndroom (CRES)

Dosis aanpassingen voor blinatumomab

Dosis aanpassingen:

Silent inactivation:

• Bij 40% van de patiënten.
• Erwinase is vervolgens wel actief.
• In HOVON 146 studie:

Spiegel meten op dag 4, 18, 32 van de Intensificatie IA en II. Bij uitstel van de kuur dan de spiegel meten 14 dagen na elke PEG-asparaginase toediening.

• Buiten studie alleen meten bij ≤ 40 jaar aangezien oudere patiënten slechts 2 giften krijgen. Dan meten 14 dagen na de toediening van de PEG-asparaginase.
• Target asparaginase level is 50-250 IU/l.
• Silent inactivatie = asparaginase level < 20 IU/l op dag 14.

Aandachtspunten rondom toediening hoge dosis MTX

• Gebruikt geen H2 blockers (ook geen proton pomp inhibitors) in verband met nefrotoxiciteit.
• Stop cotrimoxazol van 3 dagen voor tot 5 dagen na de hoge dosis MTX.
• Let op eventuele interacties met azolen, quinolonen, macroliden, thiazide diuretica, NSAID’s en aminoglycosiden.
• Start als neutrofielen > 0.5 x 10^9/l. trombocyten > 50 x 10^9/l, creatinine ≤ 1.5 x bovengrens normaal en bilirubine/transaminase ≤ 3 x bovengrens van normaal.
• Infuusbeleid:
• Start 2 uur voor start MTX met hydratie: 2 liter NaCl 0,45%/Glucose 2,5% + 1 liter NaBic 1,4%. + totaal 4 gr KCL. Hydratie loopt tot de MTX spiegel < 0,2 micromol/l.
• Ph meting:
• 1x daags Ph meting van de urine; s ’morgens (09.00 uur). Indien de Ph lager dan 7,0 is 100 ml NaBic 8,4 % i.v.
• MTX spiegels meten dagelijks, starten 24 uur na de MTX iv, tot spiegel < 0,2 micromol/l.
• Creatinine vervolgen.
• Leucovorine(folinezuur): Start 36 uur na MTX iv, met Folinezuur 100 mg iv à 6 uur (= dag 2 om 24 uur) Daarna rescue op geleide van MTX-spiegel volgens onderstaand schema:

Schema Folinerescue bij hoge dosis MTX i.v.

Dosisaanpassing aan de nierfunctie:

Indien nierfunctie >150% is gestegen ten opzichte van waarde voor de 1^e toediening of klaring <80 ml/min, eerst hydreren. Indien geen herstel dan dosisaanpassing volgens onderstaand schema:

Dosisaanpassing aan leverfunctie:

Binnen studie verband: geen lopende studies

Buiten studie verband: volgens arm A van de HOVON 100.

Binnen studieverband: geen lopende studies

Buiten studieverband: gemodificeerde HOVON 100

Als CR bereikt wordt kan een non-myeloablatieve SCT worden overwogen. Indien geen allogene stamcel kandidaat dan gevolgd door het maintenance schema van het HOVON 100 protocol (niet curatief).

Gevolgd door het maintenance schema van het HOVON 100 protocol (niet curatief).

In geval van CNS lokalisatie in binnen de HOVON 146 studie:

• MTX 15 mg (12.5 mg> 60 jaar) / dexamethason 4 mg i.t.
• 2 x per week tot 2 x een normale liquor (FACS) is verkregen, dan 1 x per week gedurende 4 weken, daarna weer volgens studie schema
• Indien na 4 LP’s de blasten nog niet zijn geklaard; switch naar Ara-C 70 mg / dexamethason 4 mg i.t.

• Radiotherapie 24 Gy (12 x 2 Gy) op beide testes als er bij presentatie of later lokalisatie is.
• Radiotherapie 24 Gy (12 x 2 Gy) op andere extramedullaire lokalisatie als er ter plaatse nog leukemie aantoonbaar is op dag 29.
• In HOVON 100 bij patiënten ≤ 40 jaar na de interfase tussen dag 29-43; bij patiënten > 40 jaar na consolidatie II tussen dag 29-43

Complete hematologische remissie (CR)

• Morfologisch < 5% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt.
• Geen blasten in perifeer bloed (evt bij twijfel met immunofenotypering).
• Geen extramedullaire leukemie.

OF

• Morfologisch 5-10% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt EN < 1% blasten bij immunofenotypering.
• Geen blasten in perifeer bloed (eventueel bij twijfel met immunofenotypering).
• Geen extramedullaire leukemie.

Partiële response (PR)

• Morfologisch 5-10% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt.
• ≥1% blasten bij immunofenotypering.
• Geen extramedullaire leukemie.

OF

• Morfologisch 10-25% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt.
• 0-25% blasten bij immunofenotypering.
• Geen extramedullaire leukemie.

Falen van behandeling

Patiënten die geen CR of PR bereiken na inductie worden geclassificeerd aan de hand van onderstaande criteria:

• Refractaire ziekte
  Niet voldaan aan criteria voor CR, PR of recidief.
• Aplastisch overlijden
  Overlijden met cytopenie en beenmerg aplasie zonder aanwijzingen voor actieve leukemie ≥ 7 dagen na de laatste dosis van remissie-inductiekuur.
• Onbepaalde oorzaak
  • Overlijden < 7 dagen na de laatste dag van inductie chemotherapie.
  • Overlijden ≥ 7 dagen na de laatste dag van inductie chemotherapie. Geen aanwijzingen voor leukemie in het meest recente bloeduitstrijkje. Geen beenmerg evaluatie beschikbaar.

Recidief

Recidief na complete remissie is gedefinieerd als:

• Terugkeer van leukemische blasten in het bloed.
• Terugkeer van leukemische blasten gedetecteerd mbv immunofenotypering in het bloed.
• Terugkeer van blasten in beenmerg ≥ 10% (uitgezonderd toename blasten bij regenererend beenmerg).
• Terugkeer van blasten in beenmerg 5-10% EN > 1% bij immunofenotypering.
• Terugkeer van leukemie in een extramedullaire lokalisatie (biopsie/cytologie bewezen).

Opmerking:
Na recente chemotherapie en geen blasten in het perifere bloed EN wanneer het beenmerg 5-15% blasten bevat, moet beenmergonderzoek herhaald worden na een interval van tenminste 1 week om de mogelijkheid van een toename van blasten door vroege myeloïde regeneratie uit te sluiten. De herhaling van het onderzoek moet informatie opleveren om onderscheid te maken tussen persisterende leukemie of regeneratie.

Bovenstaande is van toepassing op evaluatie van de remissie-inductie behandeling, en eventueel de consolidatie behandeling wanneer er voorheen nog geen CR is vastgesteld

Er zijn geen studies voor refractair/recidief ALL. Behandeling volgens landelijke richtlijn:

B-ALL

1.Refractair B-ALL:

Reïnduceren met chemotherapie (1^e keuze ARA-C, 2^e keuze MTX), indien recent geen expositie aan deze middelen, gevolgd, na herstel van slijmvliezen en gastro-intestinale toxiciteit (herstel perifere bloedwaarden is niet vereist) door 1 à 2 kuren blinatumomab (alleen geregistreerd voor philadelphia negatieve B-ALL), ook als brug naar alloSCT.

*folinezuur rescue volgens Schema Folinerescue bij hoge dosis MTX i.v.

Blinatumomab

Cyclusduur 28 dagen waarna 2 weken rust. Minimaal 1 cyclus, maximaal 4 cycli.

Indien refractair op reïnductie met geïntensifieerde chemotherapie(ARA-C, MTX) dan blinatumomab volgens bovenstaand schema. (eventueel voorafgegaan door corticosteroiden gedurende maximaal 1 week bij hoog blasten percentage). Alternatief: off-label clofarabine in combinatie met cyclofosfamide.

Indien refractair op blinatumumab of CD19 negatief: inotuzumab ozogamicine (IO).

• Cyclus 1 duur 21 dagen, volgende cycli á 28 dagen
• Indien er CR wordt bereikt is dosering op dag 1 ook 0.5 mg i.v.
• Maximaal 6 cycli
• Nog geen ADD-ON!

Na bereiken van CR, consolidatie met alloSCT. Indien geen donor beschikbaar dan starten met reguliere onderhoud conform de HOVON 100 studie.

2.Recidief B-ALL, na eerdere hematologische complete remissie

1. Recidief <12 maanden na einde behandeling: conform refractair B-ALL
2. Recidief >12 maanden na einde behandeling: reïnduceren met de 1^e inductiekuur van de HOVON 100 studie, gevolgd, indien minimaal partiële respons en na herstel van slijmvliezen en gastro-intestinale toxiciteit (herstel perifere bloedwaarden is niet vereist) door 1 à 2 kuren blinatumomab.

Indien refractair op reïnductie chemotherapie dan blinatumomab.(eventueel voorafgegaan door corticosteroiden gedurende maximaal 1 week bij hoog blasten percentage). Alternatief: eerder beschreven off-label clofarabine in combinatie met cyclofosfamide. Of inotuzumab ozogamicine (IO) indien refractair op blinatumomab of CD19 negatief.

Na bereiken van CR, consolidatie met alloSCT. Indien geen donor beschikbaar dan starten met reguliere onderhoud conform de HOVON 100 studie.

T-ALL

1.Refractair T-ALL

Nelarabine 1 x daags 1500 mg/m2 i.v. dag 1, 3, 5, à 21 dagen. Als na 2 kuren geen respons, dan als refractair op nelarabine beschouwen.

Aandachtspunten bij toediening van nelarabine;

• In geval van intrathecale behandeling: dit toedienen minimaal 6 dagen voor of 2 dagen na nelarabine (ivm mogelijk verhoogd risico op neurotoxiciteit bij gelijktijdige toediening)
• Door Nelarabine kunnen er neurologische verschijnselen optreden. (o.a. Somnolentie, perifere sensorische en motorische neuropathie, hypo-esthesie en paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid, ataxie, convulsies)

Deze verschijnselen zijn dosis limiterend. Bij neurologische toxiciteitgraad >/ > 2, stop Nelarabine

• Stesolid rectiole aanwezig
• Gedurende 6 (-7) dagen 4dd EMV score bijhouden
• hygiënische voeding
• Schimmel/gist profylaxe: als eerder beschreven
• Tijdens neutropene fase indien er sprake is van een mucositis: gram positieve en gram negatieve profylaxe: als eerder beschreven
• Methylcellulose oogdruppels 6x dd beiderzijds gedurende 6 dagen;
• Allopurinol 1x dd 300 mg (afhankelijk van de verwachte tumorload; 100 mg bij nierinsufficiëntie)

Indien refractair op reïnductie chemotherapie: overweeg hoge dosis MTX als bovenstaand bij B-ALL.

Na bereiken CR door met alloSCT. Indien geen donor beschikbaar dan starten met reguliere onderhoud conform de HOVON 100 studie.

2.Recidief T-ALL, na eerdere hematologische complete remissie

1. Recidief <12 maanden na einde behandeling: conform refractair T-ALL
2. Recidief >12 maanden na einde behandeling: reïnduceren met de 1^e inductiekuur van de HOVON 100 studie, indien refractair; nelarabine.

Na bereiken van CR, consolidatie met alloSCT. Indien geen donor beschikbaar dan starten met reguliere onderhoud conform de HOVON 100 studie.

CZS profylaxe bij refractair/recidief ALL

Tijdens reïnductie tot aan alloSCT streven naar minmaal 6 x MTX/dexamethason 15 mg/4 mg i.t. tot een maximum van 10 toedieningen.

Behandeling T-LBL (90% van de LBL): volgens arm A van de HOVON 100.

Behandeling B-LBL (10% van de LBL):

• Stadium I/II: Rituximab + intencified CHOP x 3, intensificatie I (cyclofosfamide, doxorubicine, prednison), intensificatie II (mitoxantrone, etoposide, prednison) en BEAM met autologe SCT.
• Stadium III/IV: volgens precursor B-ALL behandeling.

Indicaties allogene stamceltransplantatie bij LBL

T-LBL: standaard risico: HLA identieke sibling. Hoog risico: ook alternatieve donor.

B-LBL: stadium I-II: niet in eerste lijn. Stadium III-IV; conform adviezen precursor B-ALL behandeling.

Word beschouwd als een leukemisch lymfoom en behandeld als Burkitt lymfoom: momenteel dus volgens de standaard arm (arm A) van de HOVON 127 studie.

Kurenoverzicht volgens HOVON 127 protocol